众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最为常见的病理学类型，约占80%-85%。对于NSCLC的治疗手段，目前已从传统的放化疗，发展到分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗等。在靶向治疗中，EGFR突变、ALK重排、ROS1重排等基因的治疗方式均已比较成熟。其中，约有1%-2%的NSCLC患者携带ROS1基因重排。 在NSCLC中，ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。ROS1融合基因的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、聚合酶链式反应（RT-PCR）及第二代测序技术（NGS）等。 克唑替尼助力ROS1重排NSCLC慢病化管理进程 美国FDA于2011年批准了克唑替尼用于ALK重排NSCLC，随后将其适应证扩展到了ROS1重排以及MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中。目前已经有多项探索克唑替尼用于ROS1融合或MET通路异常NSCLC的临床研究发表或者仍在进行中。 2020年9月《Lung Cancer》杂志上发表的一项多中心回顾性研究结果证实1，对于晚期ROS1重排NSCLC的中国患者，使用克唑替尼作为一线治疗可使患者明显获益。 该研究回顾性分析了56例晚期ROS1重排NSCLC患者的临床资料，这些患者来自中国的5家医院，并接受了克唑替尼作为一线治疗。作者对这些数据中的临床特点、克唑替尼用于治疗的结果及影响预后的因素进行了评价，同时在克唑替尼耐受的患者队列中分析了克唑替尼的耐药机制。 一、患者的临床特征 在56例ROS1重排患者中，有53例通过RT-PCR被确诊为ROS1重排，2例通过NGS确诊，1例通过FISH确诊。确诊时患者的中位年龄为53岁（24-82岁），多数患者（78.6％）年龄小于65岁。51例为腺癌患者（91.1％），5例为腺鳞癌患者。55.4％是女性，66.1％为不吸烟患者。根据第七版肺癌TNM分期标准，73.2％（41/56）为IV期患者，17.9％（10/56）为IIIB期，8.9％（5/56）因术后远处转移而疾病复发。46（82.1％）例患者发生了转移，其中包括11例（19.6％）颅内转移和18例（32.1％）骨转移。在基线颅内转移的患者中，6例接受了克唑替尼以及立体定向放射外科治疗或全脑放射治疗。8例患者（14.3％）发生了静脉血栓栓塞症（VTE），包括3例深静脉血栓形成（DVT），3 例肺动脉血栓栓塞（PE），2例同时发生DVT和PE。 二、克唑替尼一线治疗ROS1重排NSCLC患者的疗效 在接受克唑替尼一线治疗的患者中，51例可评估最佳反应，根据RECIST1.1标准，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）分别为1例、32例、15例和3例患者。客观缓解率（ORR）为64.7％，疾病控制率（DCR）为94.1％。数据截止时，中位随访时间为29.0个月（95％CI，22.4-33.6）。31例患者疾病进展，其中16例死亡。中位无进展生存期（mPFS）为23.0个月，中位总生存期（mOS）为60.0个月。 三、克唑替尼治疗后ROS1重排NSCLC患者的疾病进展模式 四、克唑替尼治疗的mPFS/mOS的单因素和多因素预后分析 研究发现，女性患者的mPFS相比男性明显更短（分别为12.0个月和24.0个月；p=0.015），并且与基线转移器官受累的个数有关（p=0.002；图C）。此外，基线转移器官受累>2的患者，mPFS显著短于基线转移器官受累≤2的患者（4.0个月vs 24.0个月；p <0.001）。基线转移器官的数量是与mOS相关的唯一因素（p=0.004；图D）。与基线转移器官≤2的患者相比，≥2个基线转移器官的患者的mOS明显缩短（6.0个月vs 60.0个月；p <0.001）。 此外，继续克唑替尼治疗或因克唑替尼耐药而改用其他全身治疗的患者中，mOS相似（47.0个月 vs 26.0个月，P=0.695）。在PFS的多变量分析中，基线转移器官>2是PFS的唯一独立预后因素（p=0.008）。 五、克唑替尼耐药的ROS1重排NSCLC患者的突变谱 为了阐明克唑替尼耐药的ROS1重排NSCLC患者的突变情况，对接受一线克唑替尼治疗耐药的8例患者的外周血或组织样品进行靶向测序。其中，75％检测到ROS1重排，并且ROS1融合伴侣不同，包括2例CD74-ROS1融合，2例SDC4-ROS1融合，1例GOPC-ROS1融合和1例LRIG3-ROS1融合。研究发现，8例患者中，4例检测到G2032R突变。 因此，对于晚期ROS1重排NSCLC的中国患者使用克唑替尼作为一线治疗具有明显的临床获益。而针对克唑替尼产生的耐药性则与ROS1激酶结构域中出现的G2032R突变有关。 ROS1融合克唑替尼耐药，后续治疗如何选择？ 由于突变亚型不同，其对药物的敏感性亦不相同，可以根据具体的点突变选择靶向药物，例如G2032R突变可选的靶向药物包括cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼、Ropotrectinib等2。 参考文献： 1. Zheng J, et al. Effectiveness and prognostic factors of first-line crizotinib treatment in patients with ROS1-rearranged non-small cell lung cancer: A multicenter RETrospective study. Lung Cancer. 2020 Sep;147:130-136. 2. Roys A, et al. Resistance mechanisms and potent-targeted therapies of ROS1-positive lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Oct;84(4):679-688.
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